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《马里奥医生》游戏中，将同样颜色的病毒和药剂并排在一起就会消除，消除瓶中所有病毒就会通关。只要控制好下落的胶囊并让对应的颜色与细菌相碰就能将细菌消灭！
本作种包含了惯例的“Classic”模式，以及可以选择马里奥与瓦里奥两个主人公的“Story”模式。另外还有消灭发光细菌的“Flash”模式、在3分钟内看谁得分高的“Score Attack”，以及一直玩到画面被细菌充满才算结束的“Marathon”，怎么样？够多吧。
故事模式种可以选择马里奥医生和马里奥，根据选择角色，出现的对手也会产生变化。如果在不续关的情况下将“NOMAR”通关的话就会出现。
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